Accueil2 - B&A Biomedical

Prédire un diagnostic de TSA à la naissance chez l’humain

Des données expérimentales et cliniques suggèrent que les TSA « naissent » in utero. De nombreux facteurs peuvent induire l’apparition des TSA (infection virale ou bactérienne, fièvre prolongée, traitements, mutations génétiques…). Partant de ces observations, nous avons choisi une approche basée sur l’exploitation sans a priori des données disponibles dans les maternités afin de voir s’il était possible, par recoupements, d’obtenir un profil type de données suggérant que dès la naissance, un bébé a un risque significatif de développer des TSA.

Dans une première étude (Caly et al 2021), nous avons identifié 89 enfants avec TSA d’une part et 189 enfants sans TSA d’autre part, tous nés dans la même maternité (CHU de Limoges). Ensuite, nous avons fait une étude rétrospective grâce aux différents paramètres disponibles relatifs à la grossesse et à la naissance de ces enfants (115 paramètres environ). Un programme type Machine Learning a ensuite été élaboré. Ce programme permet actuellement d’identifier quasiment tous les enfants qui ne seront pas avec TSA plus tard, ainsi que la moitié de ceux qui le seront.

Il est important de souligner ici que chacun de ces paramètres ne constitue pas en soi une preuve de la survenue de TSA plus tard, c’est bien l’ensemble des paramètres qui doit être pris en compte et en particulier ceux concernant l’accouchement. Il n’est par conséquent pas possible d’utiliser ces informations dans un but d’IVG, elles ne le permettent pas.

B&A Biomédical vient de lancer une large étude en collaboration avec 3 grandes maternités françaises et des Centres Ressources Autisme (CRA) associés. En tissant de nouvelles collaborations avec d’autres maternités et CRA, et si les moyens financiers sont disponibles, nous devrions recueillir les dossiers de maternité d’environ 1 000 enfants diagnostiqués entre 3 et 5 ans avec TSA et 3000 enfants sans problème neurologique ou psychiatrique, entre 2022 et 2023.

Dans une maternité française de niveau III, il naît environ 50 enfants par an qui seront diagnostiqués avec TSA dans les 3 à 5 années qui suivent. Si on peut, en plus des données cliniques obtenues pendant la toute petite enfance, y associer le pronostic fait à la naissance, cela permettrait d’affiner le diagnostic de TSA. Une détection plus précoce d’enfants avec TSA fait gagner un temps précieux car les données scientifiques montrent qu’un traitement de type comportemental a bien plus de chances de réussir quand il est entrepris tôt, pendant la période où la plasticité cérébrale est la plus importante, à savoir dans les 2 première années de vie.

Le premier atlas 3D du développement de neurones identifiés

Pour comprendre comment un événement pathologique intra-utérin entraîne une cascade d’évènements qui peuvent engendrer des TSA, l’utilisation de modèles animaux s’impose, pour analyser les mécanismes que l’on ne peut pas étudier chez l’humain.

On a observé que chez les rongeurs comme chez les humains, la croissance du cerveau (le périmètre crânien chez l’humain, que l’on mesure à l’échographie) s’arrête ou ralentit avant la naissance. Or ce phénomène ne se produit pas chez les sujets avec TSA, dans les deux espèces.

Chez un rongeur avec TSA, le volume cortical, comme celui des neurones corticaux enregistrés et reconstruits, est plus grand le lendemain que la veille de la naissance, contrairement aux rongeurs contrôles (Cloarec et al 2019). La croissance du cerveau in utero s’arrête en contrôle en prévision de la naissance, alors qu’elle se poursuit chez le sujet avec TSA. Ce mécanisme fondamental de blocage de la croissance est déficient chez les sujets avec TSA.

En parallèle, la croissance du périmètre crânien du fœtus humain obtenu par échographie est continue, puis ralentie dans les semaines qui précèdent la naissance chez le futur enfant qui ne sera pas diagnostiqué avec TSA plus tard. En revanche, pour ceux qui seront diagnostiqués avec TSA, on observe un plus grand périmètre crânien pendant ces mêmes semaines. L’ensemble de la croissance cérébrale in utero et en prévision de la naissance est impactée chez les enfants avec TSA (Caly et al 2021).

Nous avons entrepris de produire des atlas 3D quantitatifs de populations neuronales spécifiques, depuis les phases précoces de la grossesse jusqu’à la naissance et au-delà, chez la souris. Le premier atlas 3D des cellules cholinergiques (qui produisent de l’acétylcholine), dopaminergiques (qui produisent de la dopamine) et noradrénergiques (qui transforment la dopamine en noradrénaline) du cerveau en développement est en cours de publication (2022).

Pour faire ces atlas 3D nous utilisons une technique de clarification (IDisco) des cerveaux de souris, qui consiste à dissoudre les lipides pour les rendre transparents. Les populations neuronales d’intérêt sont marquées par des anticorps fluorescents. On peut ensuite « découper » chaque cerveau de façon optique, tranche par tranche, grâce à un microscope spécial (light sheet). Puis, grâce à un algorithme que nous avons développé, nous pouvons reconnaitre et délimiter les populations neuronales marquées de façon quasi automatique, ce qui constitue un gain de temps, d’énergie et de ressources humaines considérables.

Ces travaux vont être poursuivis sur des modèles animaux de maladies développementales – dont le syndrome de Rett, les TSA, le syndrome de l’X fragile … – avec pour but de mieux comprendre les populations neuronales déjà atteintes in utero.

NOUVEAU : Nous développons un programme type Machine Learning qui permet de façon automatique d’analyser les images et compter le nombre de neurones dans chaque structure marquée avec 1 ou plusieurs anticorps fluorescents. L’analyse des images produites par la technique I disco qui nécessite beaucoup de temps est du coup simplifiée et fiable. Nous espérons avoir un programme prêt à l’usage en 2023. Il sera disponible moyennant paiement pour les équipes possédant un microscope à épi fluorescence.

Télécharger l’ATLAS IBEN

L’Atlas IBEN permet de reconnaitre automatiquement les structures du cerveau dans vos échantillons. Vous trouverez ci-dessous les liens pour télécharger les images de l’Atlas, triés par stade embryonnaires (E15 / E18) ou post nataux (P0 / P8) :

E15

E18

P0

P8

Vous trouverez les instructions d’utilisation dans la page Ressources

Concept

Des études ont montré que les TSA pourraient trouver leurs origines lors de la grossesse, induits par des facteurs aussi nombreux que divers (infection, fièvre, traitements, pollution, mutations génétiques…). En tant que spécialistes de la Neuro-archéologie, nous avons émis l’hypothèse qu’en analysant toutes les données disponibles sur la grossesse et la naissance grâce à la technologie du Machine Learning, nous arriverions à pronostiquer des TSA à la naissance afin d’anticiper les prises en charge, et favoriser l’inclusion des sujets avec TSA à l’aide de techniques psychoéducatives dès que possible. Il est important de souligner que le pronostic n’est valable que le lendemain de la naissance, ainsi ce programme ne peut pas causer de stress à la mère pendant sa grossesse.

Les TSA

L’autisme, ou TSA (pour Troubles du Spectre de l’Autisme), affecte la communication, une fonction essentielle de la vie en société. Le handicap est donc majeur pour les patients porteurs. Ces troubles ont une incidence importante, puisqu’ils touchent un enfant sur 50 environ. Et pour des raisons qui nous échappent partiellement, ce chiffre est en constante augmentation. Il n’y a aucun traitement approuvé par les autorités européennes ou américaines, ce qui se traduit par des efforts énormes consacrés par les parents à la recherche d’un « médicament » qui pourrait aider leur enfant. Pourtant, des solutions existent.

Mettre en place dès les premières années des approches notamment psycho-éducatives, permet d’intégrer autant que possible les enfants dans le milieu scolaire. Un enfant pris en charge après ses 5 ans a plus de risques de devoir être institutionnalisé qu’un enfant pris en charge avant ses 3 ans. L’intérêt d’un diagnostic précoce (avant 3 ans), voire ultra-précoce (avant 18 mois), est donc primordial et doit être un axe majeur de santé publique.

La Neuro-archéologie

Yehezkel Ben-Ari, co-fondateur de la société B&A Biomédical, a introduit en 2008 et développé au fil de sa carrière le concept selon lequel le cerveau construit in utero les jalons de son développement futur, et donc ceux de certaines pathologies potentielles. Pendant la période cruciale de la grossesse, il peut survenir des événements ou des agressions (mutation génétique, exposition aux pesticides, stress, alcool, environnement en général) se traduisant par des ensembles neuronaux qui ne mûrissent pas normalement et restent dotés de propriétés immatures. Ces cellules restées immatures dans un cerveau adulte perturbent le voisinage et sont à l’origine de pathologies dont certaines ne se déclareront que tard dans la vie. Ces ensembles qui sont constitués de neurones qui ont mal migré ou se sont mal connectés qui ont été identifiés dans des modèles animaux de malformations cérébrales, ont été aussi observés chez l’homme.

Le Machine Learning

Le principe du Machine Learning est d’apprendre à un ordinateur à distinguer, à partir de données, des sous-populations. On recueille un grand nombre de données et on demande ensuite au programme, dans un premier temps, de les classer et d’en faire un modèle. Ensuite, dans un deuxième temps, en partant de ce modèle, on teste les populations recueillies afin d’en différencier des sous-groupes. Notre programme s’intéresse aux données de la maternité de bébés qui ont été par la suite diagnostiqués avec TSA ou non.

Qui sommes-nous ?

B&A Biomédical est une jeune startup dédiée au développement de programmes type Machine Learning au service de la détection précoce de maladies neurologiques et psychiatriques. Son projet phare s’intéresse aux TSA. Notre équipe d’experts améliore actuellement un logiciel qui identifie à la naissance les bébés à risque de développer un TSA plus tard. En parallèle, nous développons des atlas quantitatifs de cerveaux de souris autistes ou contrôles et en particulier des algorithmes permettant de faire ces analyses de façon quasiment automatique et évitant les mesures image par image faites actuellement qui sont très consommatrices de temps de travail.

Yehezkel BEN-ARI
Président

Yehezkel BEN-ARI est neurobiologiste et neurophysiologiste, spécialiste des processus de maturation cérébrale. Il a mis au point le modèle rongeur de l’épilepsie temporale qui a permis d’en décrypter les mécanismes sous-jacents, et découvert avec son équipe les séquences développementales des activités synaptiques neuronales notamment GABAergiques. Ses travaux lui ont valu des grands prix comme celui de l’INSERM ou des fondations américaines et européennes de l’épilepsie.

Constance HAMMOND
Directrice Générale

Constance HAMMOND a conduit autour de son métier de chercheur des activités d’enseignement universitaire et de partage des connaissances vers différents publics. Directrice de recherche émérite à l’Inserm, experte de la maladie de Parkinson, elle est une spécialiste reconnue du fonctionnement des neurones des ganglions de la base. Elle est l’auteur du manuel « Cellular and Molecular Neurobiology » (5th edition, Elsevier) et des MOOC de Neurophysiologie cellulaire, Cellular Neurophysiology, et Maladie de Parkinson (FUN). Elle a fondé et présidé l’association « Tous Chercheurs ».

Hamed RABIEI
Chercheur

Expert en Programmation et Mathématiques (Data Scientist), Hamed RABIEI a été recruté en 2021 dans le cadre du lancement et du développement du programme basé sur le Machine Learning.

Marilyn BEGNIS
Développeuse

Ingénieure experte en Programmation, Marilyn BEGNIS a été recrutée en 2021 notamment pour élaborer de nouveaux algorithmes et tester la fiabilité des logiciels de B&A Biomédical.